Alpha 2-agonister

ALFA-2 ADRENOMETIK
OCH ANESTESI

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Nya läkemedel i anestesi Vol. 33,
N. 1, 1995, s. 81-103

Klonidin, en 2-adrenerg receptoragonist (A2AP), introducerades i klinisk praxis som ett blodtryckssänkande läkemedel för över 25 år sedan. Förutom att ha använts som ett blodtryckssänkande läkemedel, har klonidin använts för många tillstånd som sträcker sig från psykiatrisk patologi till behandling av stuntade barn. I veterinärpraxis har det använts som bedövningsmedel i flera år. Experimentella och kliniska studier har resulterat i att anestesiologer har fokuserat de senaste åren på användning av läkemedel av denna klass som läkemedel för anestesi. Den senaste trenden är utveckling och användning av superselektiva läkemedel som dexometedomidin.

Grunderna för farmakologi.

Klassificering av adrenerga receptorer.
Alquist differentierade adrenerga receptorer i alfa- och beta-underklasser, och denna klassificering ligger till grund för uppdelningen enligt verkningsmekanismen och kraften hos moderna beredningar av syntetiska och naturliga katekolaminer. Effekten av katekolaminer på beta-adrenerga receptorer gjorde det möjligt att skilja mellan två underklasser av beta 1 och beta 2 adrenerga receptorer. När det gäller alfa-adrenerga receptorer var nästa steg att definiera dem som adrenerga receptorer som reglerar frisättningen av neurotransmittorer. Som ett resultat av dessa fysiologiska studier visade det sig att alfa-2-areneceptorer är belägna i presynaps och alfa 1 i postsynaps. Denna vackra anatomiska klassificering var dock värdelös, eftersom sådana alfa-2-adrenerga receptorer hittades som var placerade postsynaptiskt eller till och med utanför synapsen, och därför är det ganska svårt att kalla dem regulatorer för neurotransmittorfrisättning. Syntesen av selektiva antagonister av alfa-adrenerga receptorer har lett till att alfa-adrenerga receptorer nu klassificeras i två undergrupper enligt den farmakologiska principen. Den nuvarande farmakologiska klassificeringen i alfa-1 och alfa-2 adrenerga receptorer baseras på svaret på selektiva agonister för alfa-1, det är prazosin, och för alfa-2 är det yohimbin.

Klassificering av alfa-2-adrenerga receptorer
Det finns två separata nomenklaturer för dessa receptorer, en baserad på farmakologiska egenskaper (alfa 2 A, B eller C) och den andra på molekylvikt, och utvecklingen av dessa två nomenklaturer gav det slutliga resultatet av alfa 2-adrenerga receptorer, i sin tur, är indelade i tre undergrupper. I enlighet med den molekylära genetiska klassificeringen, som är baserad på lokaliseringen av genen som är ansvarig för syntesen av receptorproteinet i kromosomen, särskiljs följande undergrupper: alfa-2 C2 i den andra kromosomen, alfa-2 C4 i den fjärde och alfa-2 C10 i den tionde kromosomen. Olika regioner i hjärnan, liksom i olika organ, innehåller vanligtvis olika undertyper av receptorer, men det är inte alls nödvändigt..

Alfa-2-adrenerg receptorstruktur
Strukturen hos dessa receptorer är identisk med den hos andra neurotransmittorreceptorer, inklusive andra adrenerga receptorer alfa 1 och beta, strukturen hos muskarin, dopamin. opiat-, adenosin- och serotoninreceptorer. Dessa proteiner består av en enda polypeptidkedja, som tränger igenom cellmembranet sju gånger i rad. De hydrofoba membranbundna receptordomänerna är mycket lika i sin primära struktur. Så man tror att de hydrofoba platserna känner igen endogena ligander såsom adrenalin och noradrenalin. Olika adrenoreceptorproteiner har olika strukturer i de cytoplasmiska regionerna. Detta är grunden för receptorreaktionen, och sammansättningen av cytosolen påverkar också denna process. Detta kan ses tydligt på exemplet på hur receptorer bildar "kontaktpunkter" med effektormekanismer, som börjar med proteiner som binder guanin (G-proteiner).

G-proteiner.
Dessa bindande proteiner tillhandahåller överföringen av transmembranpotentialen till effektormekanismen, som kan vara en transmembranjonkanal eller en intracellulär kaskad av sekundära budbärare. Tilldelade cirka 20 typer av G-proteiner, som skiljer sig åt i aminosyrasammansättning i en av tre underenheter, nämligen alfa. Detta säkerställer specificiteten för reaktionen som utförs genom varje typ av adrenerg receptor. G-proteiner kan också klassificeras efter deras känslighet för bakterietoxiner, kolera och kikhosttoxiner. Det finns minst fyra typer av G-protein som är känsliga för kikhosttoxin, som binder till alfa2-adrenerga receptorer och förmedlar det fysiologiska svaret genom effektormekanismer.

Effektormekanismer.
Alla alfa-2-adrenerga receptorer, när de är aktiverade, kan hämma adenylatcyklas. Som ett resultat minskar ackumuleringen av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), stimuleringen av cAMP-beroende proteinkinas minskar, och slutligen inhiberar detta fosforylering av regulatoriska målproteiner. I många fall är dock minskningen av cAMP-ackumulering inte tillräcklig för att utlösa alfa-2-adrenerga svar. En annan effektormekanism är inträde av kalium i cellen genom kalciumaktiverade kaliumkanaler. Dessa förändringar i cellmembranets permeabilitet för enskilda joner orsakar membranhyperpolarisering och kan effektivt hämma nervceller. Aktivering av alfa 2-adrenerga receptorer hämmar också mekanismerna för kalciuminträde i cellen genom spänningsberoende kalciumkanaler i nervändarna. Detta kan förklara den hämmande effekten av alfa-2-adrenerga receptorer på den extracellulära frisättningen av neurotransmittorer..

Tillämpad farmakologi

Alfa-2-adrenomimetika kan delas in i tre huvudklasser: fenyletylaminer (såsom alfa-metylnorepinefrin), imidazoliner (såsom klonidin) och oxaloazepiner (såsom azepexol).
Klonidin, ett imidazolinderivat, är en selektiv partiell agonist av alfa-2-adrenerga receptorer med ett förhållande på cirka 200: 1 (alfa-1 till alfa-2) Klonidin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering och dess maximala plasmakoncentration observeras 60-90 minuter efter reception. Klonidin kan också användas i en långverkande depotplåsterformulering med långvarig frisättning. I detta fall uppnås den terapeutiska koncentrationen i blodet efter ungefär två dagar. Elimineringshalveringstiden för klonidin är från 9 till 12 timmar, varvid cirka 50% av läkemedlet metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter, medan resten utsöndras av njurarna oförändrat..
Alfa-metyldopa metaboliseras till alfa-metylnorepinefrin, som är en fullständig agonist av alfa-2-adrenerga receptorer och är cirka 10 gånger mer selektiv för alfa-2 än för alfa-1-adrenerga receptorer. Eftersom omvandlingen av läkemedlet till en aktiv substans är nödvändig och det sker ganska långsamt (4-6 timmar) och inte alltid är förutsägbart, har hittills en enda parenteral dosform av läkemedlet skapats. Det kallas Guanabenz och är nästan identiskt med klonidin i kliniska effekter, men läkemedlet är mindre aktivt än klonidin och har en mycket kortare verkningstid, eftersom halveringstiden för läkemedlet är 6 timmar. Guanfacine har den längsta halveringstiden (14-18 timmar) av alla alfa-2-agonister som används i klinisk praxis. De två sista av de nämnda läkemedlen är guanidinderivat.
Medetomidin (4- [5] - [1-2,3-dimetylfenyl [etyl] imidazol) är prototypen för en ny generation superselektiva alfa-2-adrenerga receptoragonister. Det handlar om en storleksordning som är mer selektiv än klonidin och är en komplett agonist för denna klass av receptorer. Medetomidin är mycket aktivt och aktivt vid mycket låga (nanomolära) koncentrationer. Det används ofta i veterinärmedicin i Europa. Sedan det blev känt att endast D-enantiomeren av detta racemat är den aktiva ingrediensen har dexmedetomidin införts i klinisk praxis. Steg III-studier säkerställde införandet av detta läkemedel i Europa och USA för användning under den perioperativa perioden.
Vissa ligander med en imidazolring i sin struktur kan binda till icke-adrenerga imidazolföredragna receptorer såväl som alfa-2-adrenerga receptorer. Effekten av alfa-2-adrenerga receptorligander på det kardiovaskulära systemet beror på om imidazolreceptorerna är aktiverade.

Klinisk farmakologi av alfa-2-adrenerga agonister

Farmakologisk verkan av alfa-2-adrenerga agonister på olika organ och system.
centrala nervsystemet.
Den mest betydelsefulla effekten av alfa-2-adrenomimetika på centrala nervsystemet är sedering. Även om denna egenskap är oönskad när klonidin ordineras till patienter med högt blodtryck, kan det vara mycket viktigt när samma klonidin används för premedicinering. Denna verkan av alfa-2-adrenerga agonister förstärks signifikant när den administreras samtidigt med bensodiazepiner. Nyligen har platsen för förverkligande av den lugnande effekten av dessa läkemedel i centrala nervsystemet lokaliserats. På molekylär nivå är detta effekten av alfa-2-adrenerga agonister på postsynaptiska alfa-2-adrenerga receptorer och G-protein som är känsliga för kikhosttoxin, vilket som ett resultat leder till hämning av aktiviteten av adenylatcyklas, vilket i sin tur ger en förändring i fosforyleringen av proteiner som bildar jonkanaler.
En annan mycket viktig effekt av alfa-2-adrenerga agonister är ångestdämpande, vilket är jämförbart med bensodiazepinderivat. Klonidin kan också lindra panikattacker hos människor. Högre doser av alfa-2-adrenerga agonister kan emellertid orsaka motsatt, ångestdämpande effekt genom stimulering av alfa-1-receptorer..
Aktiveringen av alfa-2-adrenerga receptorer har en kraftfull smärtstillande effekt både på rygg- och supraspinalnivån. I ett djurförsök producerade klonidin en mer uttalad smärtstillande effekt än morfin. Dessutom, när opiater och alfa-2-adrenerga agonister administreras tillsammans, noteras synergism av deras smärtstillande aktivitet. Fördelen med att kombinera klonidin med läkemedel är att en lägre dos av varje läkemedel behövs för att uppnå adekvat smärtlindring, vilket i sin tur minskar både frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar. Ossipov et al. undersökte interaktioner mellan klonidin och opiater hos råttor. Typen av interaktion berodde på administreringsvägen (systemisk eller intratekal), förhållandet mellan doser av administrerade läkemedel och nivån av smärtstimulering (spinal eller supraspinal). Synergism hittades endast när läkemedel administrerades intratekalt och endast när reflexbågen stängdes på ryggraden (krossprov på råttans svans).
Eisenach et al. genomfört en klinisk studie för att bestämma hur klonidin och fentanyl interagerar vid administrering epiduralt, det vill säga om deras interaktion är summering eller synergism vid postoperativ analgesi. Även om den isobologiska analysen visade samma summeringsinteraktion var patientgrupperna för små för att avslöja sann summeringssynergi, om någon..
Den potenta smärtstillande effekten av klonidin kan inte avbrytas genom administrering av naloxon, en opiatantagonist, vilket innebär att smärtlindring som ges av opiater och klonidin har olika verkningsmekanismer, men användningen av dessa läkemedel är densamma och de har samma post-receptormekanism. Därför kan korstolerans utvecklas mot dessa läkemedel. Alfa-2-agonister är användbara i situationer där opiatavbrott förekommer.
Nyligen har alfa-2-adrenerga agonister använts för att behandla andra abstinenssymptom såsom alkohol och bensodiazepin. Hos människor kan dexmedetomidin lindra ischemisk smärta samt reglera den affektiva komponenten av ischemisk smärta. I experimentet påverkade dock inte administreringen av detta läkemedel i en dos av 25-50 μg / kg i experimentet upplevelsen av smärta..
En av de mycket viktiga egenskaperna hos denna grupp läkemedel är deras förmåga att minska behovet av inhalationsanestetika. Kaukinen och Pyykko visade en minskning med 15% i den lägsta alveolära koncentrationen av fluortan under ett subakut experiment på råttor med klonidin. Bloor och Flacke noterade att klonidin kan sänka MAC för fluortotan med mer än 50%, beroende på dos. Denna minskning av MAC är reversibel med alfa-2-antagonister. Den begränsande faktorn är klonidins affinitet för alfa-1-adrenerga receptorer och deras aktivering. I detta fall finns det en funktionell antagonism i centrala nervsystemet. Mer selektiva alfa-2-adrenerga agonister kan minska MAC för inhalerade anestetika ännu mer. Azepexol minskar MAC för isofluran hos hundar med 85%, medan dexmetedomidin, den mest selektiva alfa-2-adrenerga agonisten, minskar MAC för fluortan hos djur med mer än 95%. Detta bevisar att läkemedlet i sig kan fungera som ett bedövningsmedel. I detta fall aktiveras inte opiatreceptorerna. Minskningen av behovet av bedövningsmedel noteras också hos människor är inte begränsad till endast inhalationsanestetika (se nedan).
Alfa-2-adrenerga agonister kan också sänka det intraokulära trycket, så dessa läkemedel kan användas för att förhindra en ökning av det intraokulära trycket under laryngoskopi och intubation. Dessa läkemedel rapporteras sänka det intraokulära trycket genom att både minska produktionen av vattenhaltig humor och underlätta dräneringen av vattenhaltig humor från ögat. Receptormekanismen förblir emellertid kontroversiell, eftersom vissa författare tror att imidazol snarare än alfa-2-adrenerga receptorer är ansvariga för denna åtgärd..
Experimentell användning av alfa-2-agonister och antagonister i forskning om skydd av hjärnvävnad under ischemi har lett till kontroversiella data.
Hoffman et al. rapporterade att klonidin och dexmedetomidin kan förbättra resultatet när det används vid icke-absolut global cerebral ischemi. Nyligen har den neuroskyddande effekten av dexmedetomidin bekräftats i ett experiment på kaniner med fokal ischemi, även när läkemedlet administrerades efter starten av ischemi. Å andra sidan har Gustafson et al. visade att idazoxan, en alfa-2-adrenerg receptorantagonist, också kan fungera som ett cerebroskyddande medel vid global ischemi. Denna paradox kan lösas med ett nyligen inlägg av Maiese et al. De visade att både idazoxan och rilmenidin, agonister och antagonister av alfa-2-adrenerga receptorer, har affinitet för imidazolreceptorer, genom vilka den cerebroskyddande effekten uppnås. Således är alfa-2-adrenerga receptorer inte involverade i denna mekanism. Oavsett verkningsmekanism tror vi emellertid att det inte är förknippat med cerebrala kärl, även om dexmedetomidin kan minska hastigheten på cerebralt blodflöde på ett dosberoende sätt..
Det kardiovaskulära systemet.
Effekterna av alfa-2-adrenomimetika på det kardiovaskulära systemet kan klassificeras i perifera och centrala. Alpha-2-agonister hämmar frisättningen av noradrenalin från perifera presynaptiska nervändar, och denna egenskap hos denna grupp läkemedel ger bradykardi. Hittills har postsynaptiska alfa-2-adrenerga receptorer inte hittats i myokardiet, därför är det osannolikt att alfa-2-adrenerga agonister har en direkt effekt på myokardiet. Postsynaptiska alfa-2-adrenerga receptorer finns i både arteriella och venösa bäddar, så vasokonstriktion är möjlig där..
Ur en klinisk synvinkel är effekten av alfa-2-adrenomimetika på koronarblodflödet viktigast för effekten av dessa läkemedel på kärlbädden. Deras vasokonstriktoreffekt på kranskärl kan orsaka ischemi. Men någon direkt vasokonstriktoreffekt kan kompenseras av en minskning av sympatisk ton. Dessutom främjar alfa-2-adrenomimetika också frisättningen av en avslappningsfaktor härrörande endotel (kväveoxid) i kranskärl och ökar koronarblodflödet genom mekanismen för endogent och exogent adenosin i en in vivo-modell.
Intratekal administrering av klonidin resulterar i en bifasisk effekt på blodtrycket, med en liten dos (150 μg) som orsakar hypotoni, medan en stor dos (450 μg) orsakar högt blodtryck, främst på grund av perifer vasokonstriktion. Måttlig dos (300 mcg) har liten effekt på blodtrycket, främst på grund av utjämning av perifera och centrala effekter.
Klonidin inducerar hypotoni och bradykardi genom CNS-strukturer. Mekanismen för dessa effekter kan inkludera hämning av sympatisk ton och förstärkning av parasympatisk ton. Den exakta verkningsmekanismen är dock okänd. Medan kärnan i tractus solitaruis (det är känt att denna struktur kan reglera aktiviteten hos det parasympatiska nervsystemet) är en mycket viktig central tillämpningspunkt för verkan av klonidin. Andra kärnor är också kända: locus coeruleus, den bakre motoriska kärnan i vagusnerven och nucleus reticularis lateralis, som också kan vara involverad i implementeringen av effekter som hypotoni och bradykardi. Bradykardi är särskilt vanligt hos patienter med initialt låg hjärtfrekvens och när vekuroniumbromid används som ett muskelavslappnande medel, eftersom det har en atropinliknande effekt.
Nyligen har Tibricia och Bousquet et al. bekräftade att imidazolreceptorer spelar en viktig roll i utvecklingen av den hypotensiva effekten vid användning av alfa-2-adrenerga agonister. De föreslog också att de antihypertensiva och lugnande effekterna av alfa-2-adrenomimetika medieras genom olika receptorer..
Alfa-2 adrenerga agonister har också en antiarytmisk effekt. Dexmedetomidin lindrar adrenalininducerad arytmi under fluorotanisk anestesi. Både centrala alfa-2-adrenerga receptorer och imidazolreceptorer är involverade i läkemedlets antiarytmiska verkan. En antiarytmisk effekt observerades inte i ett experiment på djur, vilket gör det möjligt för oss att anta att denna åtgärd realiseras genom vagusnerven..
Effekten av alfa-2-adrenomimetika på hjärnblodflödet under anestesi har inte förbises. Zornow et al. och Karlsson et al. visade att dexmedetomidin minskar cerebralt blodflöde hos hundar under isofluran och fluortananestesi. Denna idé kan vara attraktiv eftersom den hjälper till att skydda hjärnan från överflödig blodcirkulation. Detta antagande bekräftades nyligen av rapporten från McPherson och Traystman, som visade att dexmedetomidin underlättar hjärnvävnadssvaret mot hypoxi under isoflurananestesi..

Andningssystem.
Den hämmande effekten av klonidin på andningen är omärkbar tills stora doser används. Eisenach rapporterade att intravenös administrering av klonidin var hypoxisk och associerade förändringar i trombocytaggregering med detta. Även om alfa-2-adrenerga agonister kan orsaka måttlig andningsdepression, är effekten av klonidin i detta avseende betydligt svagare än effekten av många narkotiska analgetika. Vid kliniskt applicerade doser kan andningsdepression inte rapporteras förutom i mycket känsliga tester, såsom studier med gasventilation med högt CO2-innehåll. Klonidin ökar inte andningsdepressionen som kan orsakas av opiater. Dessutom kan inhalerad klonidin lindra bronkokonstriktion hos patienter med bronkialastma och kan också användas till patienter med sömnapnésyndrom..
Endokrina systemet.
Alpha-2-adrenomimetika ökar utsöndringen av tillväxthormon. Även om den exakta mekanismen för detta fenomen fortfarande är oklar, Devsea et al. föreslog att alfa-2-adrenerga receptorer kan aktivera tillväxthormonfrisättande faktor. Alpha-2-agonister, som innehåller imidazolstrukturer, hämmar steroidogenes. Men vid användning av genomsnittliga terapeutiska doser kan denna effekt inte vara av allvarlig betydelse. Dessa läkemedel minskar sympatisk ton så att de kan lindra så kallad "kirurgisk stress". Även om in vitro-studier har visat att dessa läkemedel reglerar produktionen av katekolaminer i binjuren, har denna effekt ifrågasatts av andra författare. Alfa-2-agonister kan också hämma produktionen av insulin av betacellerna i Langerhans-öarna i bukspottkörteln. Återigen kommer denna åtgärd inte att leda till svår hypoglykemi om läkemedlet används i måttliga terapeutiska doser..

Matsmältningssystemet.
Alpha-2-agonister hämmar salivproduktionen, vilket är fördelaktigt när de används för förmedicinering. Alfa-2-agonister kan påverka utsöndringen av saltsyra i magen genom presynaptiska mekanismer, även om det inte finns någon signifikant förändring i surhetsgraden i magmiljön hos människor. Dessa läkemedel kan också blockera utsöndringen av vatten och elektrolyt i tunntarmen, så de är effektiva för behandling av vattnig diarré.

urinvägarna.
Alfa-2-adrenerga agonister har en diuretisk effekt, särskilt hos djur. Hämning av antidiuretisk hormonproduktion (ADH) och en ökning av glomerulär filtrering är de viktigaste mekanismerna för denna effekt. Nyligen har det föreslagits att dessa läkemedel stimulerar frisättningen av förmaks natriuretisk faktor.

Blodsystem.
Trombocytaggregation under påverkan av alfa-2-adrenerga agonister ökar. I en klinisk miljö balanseras denna effekt av en minskning av koncentrationen av cirkulerande katekolaminer.

Användningen av alfa-2-adrenomimetika i bedövningsmetoder.
Använd för förmedicinering.
Eftersom lugnande, ångestdämpande och antisialoiska effekter är attraktiva fördelar för premedicinering är det inte förvånande att dessa läkemedel ska användas för premedicinering. Nyligen rapporterade Doak och Duke att oral klonidin 5 mcg förbättrade de hyperkinetiska effekterna av ketamininduktion. En annan fördel med alfa-2-agonister som förmedicinska läkemedel är deras förmåga att förstärka den smärtstillande effekten av andra läkemedel, liksom deras förmåga att minska behovet av andra bedövningsmedel under operationen. Denna åtgärd noteras alltid, oavsett vilken typ av bedövningsmedel, om det är intravenöst, om det är ett inhalationsbedövningsmedel eller en regional blockad. Till exempel Ghignone et al. rapporterade att premedicinering med oral klonidin i en dos av 5 μg / kg minskade behovet av fentanyl för induktion och intubation med 45% under kranskärlsomgått ympning med artificiell cirkulation. I samma patientgrupp noterade Flacke och kollegor att klonidin minskade behovet av sufentanil med 40%. Engleman et al. visade att premedicinering med klonidin i en dos av 5 μg / kg minskar den dos droperidol som krävs för att upprätthålla stabil hemodynamik under aortakirurgi. En dosreduktion av tiopental och propofol för induktion har också rapporterats vid användning av klonidin eller dexmedetomidin för premedicinering. Dessa egenskaper gör det möjligt för patienten att återhämta sig från anestesi snabbare. Med användning av den framkallade potentiella tekniken för att bedöma återhämtningen från sedering av klonidin och diazepam, Kumar et al. fann att de som behandlades med klonidin vaknade snabbare. Dessutom kan oral klonidin i en dos av 150 mcg förlänga tetrakain-spinalbedövning..
Alpha-2-adrenomimetika utjämnar stressreaktioner genom katekolaminmekanismer. Detta är mycket viktigt i bedövningsmetoder. Carabine et al. föreslog att den lämpligaste dosen klonidin för premedicinering är 200 mcg, och vi kommer inte att ha några fördelar med att öka dosen. Andra forskare rekommenderar högre doser. Effekten av dexmedetomidin studeras aktivt i Finland. Intravenös administrering av läkemedlet i doser från 0,3 till 0,6 μg / kg gav den optimala effekten av premedicinering. Aantaa et al. genomförde också studier av effektiviteten av intramuskulär administrering av läkemedlet, eftersom detta sätt för dess användning är mer lämpligt i en klinisk miljö. De visade att med intramuskulär injektion av läkemedlet i en dos av 1 μg / kg, skulle premedicinering vara tillräcklig. Med korta kirurgiska ingrepp överstiger dock den lugnande effekten längden på själva operationen..
Flacke et al. rapporterade att de hemodynamiska parametrarna hos patienter under kranskärlsomgått ympning med AIC var bättre, och dosen av läkemedlet reducerades. Ghignone et al. rapporterade samma resultat i en liknande grupp patienter. Även om dessa fördelar har bekräftats hos patienter som genomgår transplantation av kranskärlssjukdom sågs inte denna signifikanta fördel hos patienter som genomgick halspulsårsåtgärder. Alfa-2-adrenomimetika har använts med framgång i geriatrisk anestesiologi.
Nyligen har alfa-2-adrenomimetika använts för premedicinering i barnbedövning. Det bekräftades att klonidin är effektivare för detta ändamål än diazepam hos patienter i åldrarna 4 till 12 år. Vidare var hemodynamik hos barn behandlade med klonidin mer stabil under intubation utan signifikant hypotoni och bradykardi..
En av de signifikanta nackdelarna med oral administrering av klonidin för premedicinering i en dos av 300 μg är att läkemedlet inte påverkar tidvattenvolym, andningsfrekvens eller koldioxidspänning i slutet av expirationen. Drogen påverkar emellertid koldioxidresponserna, vilket tyder på att läkemedlet är potentiellt andningsdepression. Å andra sidan har Bailley et al. visade att oral administrering av klonidin i en dos av 4 till 5 μg / kg inte undertryckte dessa reaktioner. Liknande resultat har rapporterats av Jarviss et al. Dessutom visade dessa två rapporter att klonidin inte förstärker opiatinducerad andningsdepression. En annan välkänd nackdel med klonidin är bradykardi och hypotoni. Dessa komplikationer har beskrivits i flera rapporter. Atropin är det läkemedel du väljer för behandling av bradykardi, men vid doser av klonidin (mer än 5 mcg / kg) kan effekten av atropin uppstå senare än vanligt. Å andra sidan förstärker klonidin efedrins tryckeffekt.
Intraoperativ användning.
Även om alfa-2-adrenerga agonister har lugnande och smärtstillande effekter, används de sällan som det enda läkemedlet i anestesi. Vi har flera inlägg som beskriver deras användning under operationen. Segal et al. undersökte effektiviteten av parenteral administrering av klonidin under den perioperativa perioden. De rapporterade minskat behov av bedövningsmedel, större hemodynamisk stabilitet, snabbare uppvaknande och mindre behov av morfin för smärtlindring under den postoperativa perioden hos patienter som genomgår operation på nedre buken. Quintin rapporterar samma fördelar med klonidin vid aortainterventioner i buken, dessutom minskar koncentrationen av noradrenalin, adrenalin och vasopressin i patienternas blod efter operationen (intravenös infusion av klonidin under den perioperativa perioden i en dos av 7 μg / kg i 120 minuter). minskat behov av narkotiska analgetika efter operationen.
Ett annat sätt att använda alfa-2-adrenerga agonister är deras införande i det subaraknoidala eller epidurala utrymmet för att förstärka lokalbedövningsmedel. Racle et al. rapporterade att intratekal administrering av klonidin i en dos av 150 mcg hos äldre patienter ökade och förlängde spinalbedövning med bupivakain, och denna metod var effektivare än kombinationen av bupivakain med noradrenalin (200 mcg). Bonnett et al. visade att klonidin dosberoende förlänger spinal tetrakainbedövning. När det gäller epidural anestesi ökar tillsatsen av klonidin till lidokain effektiviteten av smärtlindring. En annan fördel är den högre hemodynamiska stabiliteten och den lugnande effekten av klonidin jämfört med lidokain eller kombinationen av lidokain och epinefrin. Med både epidural och intravenös administrering minskar klonidin behovet av narkotiska analgetika under den postoperativa perioden.

Använd under postoperativ period.
Den kraftiga smärtstillande effekten av alfa-2-agonister tillåter användning under den postoperativa perioden. Det mest praktiska i detta fall är den epidurala administreringsvägen. Effektiviteten av klonidin beror i detta fall på smärtans intensitet. Många författare har bekräftat läkemedlets effektivitet vid användning inom ortopedi, gynekologi, bröstkorg och bukoperation. De använde olika doser klonidin (i genomsnitt 3 μg / kg epidural). De allvarligaste biverkningarna med bolusdoser var andningsdepression, hypotoni och bradykardi..
För att undvika alla dessa problem föreslogs en långvarig kontinuerlig epidural administrering av mycket små doser klonidin (800 μg - bolus och sedan 20 μg / timme). I detta fall är det fördelaktigt att kombinera klonidin med lokalbedövningsmedel och narkotiska analgetika, och denna teknik är särskilt motiverad i obstetrisk övning under och efter kejsarsnitt. Intressant, om bupivakain ersätts med 2-kloroprokain, så finns det en motsättning mellan det och klonidin i förhållande till smärtstillande verkan, samma situation noterades med opiater. Förutom ovanstående är det värt att notera att klonidin är effektivt som monopreparation (150 μg epidural en gång) för tillräckligt pålitlig smärtlindring efter kejsarsnitt.
Det finns också bevis för att klonidin är effektivt för smärtlindring efter mindre operation vid intramuskulär administrering (2 μg / kg). Trots att koncentrationen av läkemedlet i plasma är högre än vid epidural administrering är frekvensen av biverkningar som hypotoni, bradykardi och frossa oförändrad..
En annan administreringsväg kan vara intravenös. Klonidin 150 mcg och morfin 5 mg har rapporterats vara lika effektiva efter ortopediska ingrepp. Denna effekt observerades emellertid inte efter kolecystektomi..
Användningen av klonidin hos patienter med kranskärlssjukdom är fortfarande kontroversiell på grund av det faktum att en minskning av syreförbrukningen och andningsdepression är möjlig..

Andra applikationer.
Eftersom alfa-2-agonister har en kraftfull smärtstillande effekt är deras användning motiverad inte bara under den postoperativa perioden. Epidural användning av klonidin i en dos av 100-900 mcg är effektiv hos patienter med neuropatisk smärta. Epidural klonidin kan också vara effektiv vid behandling av patienter med refraktär reflex sympatisk dystrofi. Hyperalgesi hos sådana patienter kan också avlägsnas med användning av transdermala former av klonidin. Dessa former är också bra för att lindra smärta vid diabetisk neuropati. Troligtvis realiseras effekten här perifert..
Rapporterna att intratekal administrering av klonidin tillsammans med morfin eller hydromorfon är ett utmärkt alternativ för behandling av smärtsyndrom hos terminala cancerpatienter verkar ganska anekdotiska. En rapport rapporterade den framgångsrika intratekala användningen av klonidin vid utvecklingen av morfintolerans. Detta förtjänar verkligen uppmärksamhet, eftersom det kommer att hjälpa sådana patienter..

Slutsatser
I den här översynen försökte vi förse studenter och utövare med arbetsmaterial om verkningsmekanismen, fysiologin och farmakologin för en ny klass av anestetika - alfa-2-adrenomimetika. Nu har deras fördelar blivit ännu tydligare, eftersom superselektiva läkemedel i denna klass har syntetiserats. Nyligen upptäckta genombrott i molekylärbiologi har gjort det möjligt att identifiera receptordelklasser och syntetisera de mest selektiva och säkraste läkemedlen för anestesi..

Allmänna egenskaper hos läkemedel från alfa2-agonistgruppen

Klinik för experimentell terapi vid KO RONTS forskningsinstitut uppkallad efter N.N. Blokhin ryska akademin för medicinska vetenskaper med veterinärkliniken "Biocontrol", anestetisk veterinärförening - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov

Alfa2-adrenerga receptoragonister (alfa2-adrenerga agonister, alfa2-agonister) har många effekter på kroppen, bland annat sedering och smärtlindring är de viktigaste. Ett av de första läkemedlen i alfa2-agonistgruppen är klonidin, som fortfarande används i human medicin som ett blodtryckssänkande medel. Xylazin som ett blodtryckssänkande medel slog inte rot i human medicin på grund av dess uttalade lugnande egenskaper, men tack vare dessa egenskaper har det vunnit stor popularitet inom veterinärmedicin. Sedan, i slutet av 1960-talet. verkningsmekanismen var okänd; senare fann man att den är en specifik agonist för alfa2-adrenerga receptorer. Något senare uppmärksammade medicinska specialister de nya egenskaperna hos alfa2-agonister och inledde en aktiv studie av dessa läkemedel hos människor. Inom medicinsk anestesiologi är endast ett läkemedel i denna grupp nu tillåtet att använda - dexmedetomidin, men vid veterinärbedövning har flera läkemedel i alfa2-agonistgruppen funnit utbredd användning. Förutom xylazin används alfa2-agonister som detomidin, medetomidin, dexmedetomidin och romifidin inom veterinärmedicin. Medetomidin är en blandning av två isomerer - levomedetomidin och dexmedetomidin, av vilka endast den andra har aktivitet mot alfa2-adrenerga receptorer. Medetomidin och dexmedetomidin anses vara de mest lovande drogerna och är för närvarande de mest aktivt studerade..

De viktigaste effekterna av alfa2-adrenoagonister är ångestdämpande, sedering, sympatolys och analgesi. Alpha2-agonister är inte anestetika i ordets ordliga bemärkelse och har begränsad användning som monokomponent för anestesi och analgesi, men deras användning i kombination med andra lugnande medel, smärtstillande medel och anestetika förbättrar i vissa fall anestesikvaliteten och minskar behovet av det senare avsevärt. Alpha2-adrenerga receptorer finns i olika delar av kroppen, både i centrala nervsystemet och därefter. De kan placeras presynaptiskt och postsynaptiskt; extrasynaptiska alfa2-adrenerga receptorer är också kända. Den naturliga liganden för alfa2-adrenerga receptorer är noradrenalin. Anxiolys och sedering är främst associerad med stimulering av de postsynaptiska alfa2-adrenerga receptorerna i locus coeruleus i hjärnstammen (Lemke, 2004). Den smärtstillande effekten förmedlas främst genom aktivering av presynaptiska noradrenerga alfa2-receptorer i ryggmärgens rygghorn. Aktivering av alfa2-adrenerga receptorer i det medullära vasomotoriska centrumet leder till en minskning av frisättningen av noradrenalin och en minskning av central sympatisk aktivitet, vilket manifesteras av en minskning av hjärtfrekvensen och en minskning av blodtrycket (Mizobe and Maze, 1995). Olika alfa2-agonister skiljer sig från varandra huvudsakligen vad gäller verkningstid, liksom i specificitet och selektivitet av verkan i förhållande till alfa2-adrenerga receptorer. Således är den relativa specificiteten för xylazin för alfa2 / alfa1-receptorer 160, medan specificiteten för klonidin, detomidin och dexmedetomidin är 220, 260 respektive 1620 (Virtanen, 1989). Å andra sidan finns det signifikanta skillnader i känslighet för olika alfa2-agonister i olika djurarter. Exempelvis är nötkreatur tio gånger känsligare för xylazin än hästar och hundar, men har samma känslighet för medetomidin som hundar och nästan samma eller ännu mindre känslighet för detomidin än hästar. Samtidigt är grisar mycket resistenta mot alfa2-agonisters verkan (Adams, 2001). Det är möjligt att det olika svaret i olika djurarter är associerat med funktionerna i uttrycket och funktionen hos olika undertyper av alfa2-adrenerga receptorer, liksom med specificiteten hos olika läkemedel i förhållande till alfa2- och alfa1-adrenerga receptorer..

Den smärtstillande effekten av alfa2-agonister är mest uttalad med epidural eller subaraknoid administrering (Sabbe et al., 1994). När de administreras systemiskt uppvisar alfa2-agonister också smärtstillande aktivitet, men det är ofta svårt att skilja sann smärtlindring från oförmåga att svara på smärtsamma stimuli..

På det kardiovaskulära systemet har alfa2-agonister en tvåfaseffekt, vilket särskilt uttalas efter en bolusinjektion av läkemedlet. Den första fasen kännetecknas av en tillfällig ökning av blodtrycket omedelbart efter administrering av en alfa2-agonist som ett resultat av vasokonstriktion och en ökning av perifer vaskulär resistens, vilket är associerat med aktiveringen av postsynaptiska alfa2-adrenerga receptorer av glatta muskelceller i blodkärlen. En ökning av blodtrycket ökar i sin tur aktiviteten hos baroreceptorer, vilket orsakar reflex vagal bradykardi. Vidare, när läkemedlet passerar genom BBB och utvecklingen av centrala effekter, observeras en gradvis minskning av blodtrycket, även om perifer vaskulär resistens förblir förhöjd (Pypendop och Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); bradykardi kvarstår, vilket anses vara en följd av sympatolys. Intressant är att när dosen medetomidin ökar från 1 μg / kg till 5 μg / kg blir bradykardi mer uttalad och när dosen ökar från 5 μg / kg till 20 μg / kg förblir hjärtfrekvensen nästan oförändrad (Pypendop och Verstegen, 1998). Nya studier tyder på att de centrala effekterna av alfa2-agonister också kan bidra till utvecklingen av bradykardi vid verkans början (Hankavaara, 2009).

Hjärtproduktionen mot bakgrund av alfa2-agonisters verkan minskar på grund av minskad kontraktionsförmåga och en avmattning i hjärtfrekvensen. I en studie på hundar, med en minskning av kontraktilitet med 10% och en minskning av hjärtfrekvensen med 33%, minskade hjärtproduktionen med 50% och med en minskning av kontraktiliteten med 20% och hjärtfrekvensen med 60% minskade CO med 70% (Carter et al., 2010 ). Man tror att alfa2-agonister inte har en direkt negativ inotrop effekt på myokardiet, och minskningen av kontraktilitet förmedlas av sympatolys å ena sidan och en ökning av perifer vaskulär resistens å andra sidan. Med infusion av små doser alfa2-agonister utan en introduktionsbolus av läkemedlet före infusionens början är bifasiciteten mindre uttalad. Redan i början av infusionen hos hundar sker en gradvis minskning av hjärtfrekvensen och en minskning av hjärtutgången, som fortsätter att minska då koncentrationen av läkemedlet i blodet ökar. Blodtrycket i början av infusionen ökar något eller förblir oförändrat, varefter det börjar gradvis minska, medan den perifera kärlmotståndet fortsätter att öka och förblir förhöjt under hela infusionsperioden (Carter al, 2010). Detta är oförenligt med det tidigare förslaget att tryckminskningen är förknippad med vasodilatation, som utvecklas i andra fasen..

Ökat perifert motstånd ökar myokardial efterbelastning och kan förvärra uppstötning hos djur med mitralventilendokardios (Pascoe, 2009). Dessutom orsakar alfa2-adrenoagonister ofta grad 1 och 2 atrioventrikulärt block hos hundar (Haskins et al., 1986) och ventrikulära för tidiga slag har också rapporterats (Moens och Fargetton, 1990). Enligt katter, enligt Lamont et al. (2001), medetomidin leder till en minskning av kontraktilitet och hjärtvolym, och en samtidig ökning av perifer vaskulär resistens och centralt venöst tryck; samtidigt förändras inte blodtrycket, pH, syre och koldioxid. Enligt samma författare kan användningen av alfa2-agonister spela en positiv roll hos djur med hypertrofisk kardiomyopati och obstruktion av vänstra ventrikulära utflödeskanalen (Lamont et al., 2002).

Alpha2-agonister kan orsaka andningsdepression, vars grad är mycket varierande och beror både på dosen av läkemedlet och på samtidig användning av andra läkemedel. I vissa fall kan hypoventilation bli svår. Hundar efter intravenös bolusadministrering av medetomidin eller dexmedetomidin kan uppleva kortvarig apné och mild cyanos, vilket vanligtvis inte är förknippat med svår hypoxemi (Kuusela et al., 2000). Administrering av ketamin till hundar som tidigare behandlats med xylazin kan leda till svår hypoventilation och en minskning av pH i arteriellt blod i närvaro av respiratorisk acidos (Haskins et al., 1986). Hypoxemi associerad med användningen av alfa2-agonister är en vanlig komplikation hos får och är särskilt uttalad med snabb intravenös administrering av läkemedlet; även hos denna djurart förekommer det ofta fall av lungödem vid användning av alfa2-agonister (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), bland andra effekter av alfa2-agonister, noterar en minskning av dödutrymmet, en minskning av lungmotståndet och en ökning av tidvattenvolymen; dock transportera O2 till vävnader enligt dessa författare reduceras. Benson et al. (1985), som analyserar orsakerna till oförklarlig död hos hundar efter xylazin-ketaminbedövning, antyder att minskad vävnadsperfusion ligger bakom de dödliga förändringarna..

Andra biverkningar av alfa-2-adrenoagonister inkluderar: hyperglykemi, hypotermi, kräkningar, polyuri, minskad motorisk och sekretorisk funktion i mag-tarmkanalen, minskad salivation, minskat intraokulärt tryck, mydriasis, ökad trombocytaggregation, minskad syntes av steroidhormoner. Hyperglykemi är en följd av den direkta hämningen av insulinproduktionen av betacellerna i Langerhans i bukspottkörteln, vars grad beror på dosen. Polyuri är associerad med hämning av antidiuretisk hormonproduktion och ökad glomerulär filtrering (Adams 1). Enligt Pascoe (2009) kan denna effekt spela en negativ roll hos hypovolemiska djur, men det saknas fortfarande information om detta. Kräkningar är en vanlig komplikation hos hundar, och speciellt hos katter, som vanligtvis inträffar efter intramuskulär administrering av en alfa2-agonist (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Hundar kan utveckla akut gastrisk dilatation några timmar efter administrering av xylazin, särskilt i vissa raser som Basset, Great Dane och Setters. Den ökade ackumuleringen av gas i magen och tarmarna kan störa tolkningen av resultaten från olika diagnostiska tester (Adams, 2001).

Alpha2-adrenoagonister används både som oberoende läkemedel för att ge sedering och analgesi, och i kombination med andra läkemedel för premedicinering, induktion och / eller upprätthållande av anestesi. Vid systemisk användning administreras läkemedel intravenöst som en bolus eller som en kontinuerlig infusion. Kontinuerlig IV-infusion av mycket små doser alfa2-agonister kan användas för att ge långvarig sedering, analgesi och ångestdämpande effekt. Hos katter tillåter en enda intramuskulär injektion av medetomidin i en dos av 80 μg / kg eller dexmedetomidin 40 μg / kg att utföra sådana minimalt invasiva ingrepp som radiografi, strålbehandling, abscessöppning, hårklippning osv.; samma studie visade att alfa2-agonister, när de används ensamma, även vid höga doser, inte är lämpliga för mer invasiva ingrepp som kastrering, laryngoskopi eller till och med borstning (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) visade att tillsatsen av butorfanol eller hydromorfon till medetomidin kan öka smärtlindring och sedering utan att öka kardiovaskulära biverkningar hos hundar. En signifikant ökning av den lugnande effekten med relativt små förändringar i det kardiovaskulära systemet visades också när minimidoserna medetomidin (1 μg / kg) administrerades tillsammans med butorfanol (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Ultralåga doser av mycket selektiva alfa2-agonister kan användas för postoperativ analgesi i kombination med opioider och för att lindra agitation och dysfori hos hundar och katter (Lemke, 2004). En minskning av den minsta alveolära koncentrationen av isofluran med 18% och med 59% demonstrerades med infusion av dexmedetomidin i doser av 0,5 μg / kg / h respektive 3 μg / kg / h (Pascoe et al., 2006). Under isoflurananestesi hos hundar med dexmedetomidininfusion är de kardiorespiratoriska effekterna av dexmedetomidin mindre uttalade än med propofolanestesi (Lin, 2008). Anestesi baserad på en alfa2-agonist med ketamin kännetecknas av snabb och vanligtvis tyst induktion, bra muskelavslappning och analgesi, vilket möjliggör mycket invasiva manipulationer. Flera studier har visat att ketamin delvis neutraliserar bradykardi och EKG-förändringar till följd av alfa2-agonists verkan hos hundar (Haskins et al., 1986; Moens och Fargetton (1990), minskar dosberoende sannolikheten för kräkningar med införandet av alfa2-adrenoagonister hos hundar. hos katter (Verstegen et al., 1990) Samma studie bekräftade tidigare resultat om ökad andningsdepression med ökande ketamindos i närvaro av alfa2-agonister..

Med epidural och subaraknoid administrering av alfa2-agonister utvecklas analgesi, medierad av aktiveringen av presynaptiska och postsynaptiska alfa2-adrenerga receptorer belägna i ryggmärgens rygghorn. Enligt Campagnol et al. (2007), ger epidural administrering av dexmedetomidin till hundar en ytterligare smärtstillande effekt, vilket resulterar i en minskning av den minsta alveolära koncentrationen av isofluran. Rector et al. (1997) visade att epidural administrering av xylazin till hundar minskar svaret på somatisk smärtstimulering i större utsträckning än svaret på visceral stimulering. Emellertid ger epidural administrering av alfa2-agonister ofta samma negativa hjärt-andningseffekter som systemisk administrering. Vesal et al. (1996), visade att postoperativ analgesi efter epidural administrering av medetomidin hos hundar är jämförbar med det efter epidural administrering av oxymorfon, men åtföljs av bradykardi, hos vissa djur observeras atrioventrikulärt block av andra graden. I en annan studie på hundar förbättrades tillsats av medetomidin till morfin endast marginellt epidural analgesi efter knäoperation jämfört med enbart morfin (Pacharinsak, 2003). Således har platsen för alfa2-agonister som läkemedel för epidural / subaraknoidanestesi / analgesi ännu inte fastställts..

Verkningstiden för olika alfa2-agonister varierar, men de har alla en ganska långvarig effekt. Verkan av alfa2-agonister kan dock avbrytas genom administrering av specifika antagonister av alfa2-adrenerga receptorer, såsom atipamezol och yohimbin, vilket leder till en snabb reversering av hjärt-andningseffekter, men de eliminerar också sedering och analgesi. Yohimbin är en mindre selektiv och mindre specifik alfa2-antagonist och dess användning är ofta agiterande, varför användningen av en mer selektiv och mycket specifik atipamezol anses vara att föredra (Lammintausta, 1991). Det är möjligt att en ny generation alfa2-antagonister snart kommer att dyka upp i klinisk praxis, som inte tränger igenom BBB och bara har en perifer effekt. Ny forskning har visat att dessa läkemedel kan minska dexmedetomidins negativa effekter på det kardiovaskulära systemet utan att påtagligt påverka sederingsnivåerna (Honkavaara et al., 2009).

Enligt instruktionerna för läkemedel som tillhör gruppen alfa2-adrenoagonister är deras användning hos djur med hjärt-kärlsjukdomar kontraindicerad. Detta överensstämmer emellertid inte med det faktum att inom human medicin undersöktes dessa läkemedel exakt på hjärtpatienter. Tre läkemedel studerades aktivt hos människor - klonidin, mivaserol och dexmedetomidin. Huvudfokus var på de kardioskyddande egenskaperna hos alfa2-agonister. Således har flera studier visat att patienter som tog klonidin under den preoperativa perioden var mindre benägna att genomgå hjärtinfarkt. En annan studie där patienter fortsatte att få läkemedlet under operationen och i flera dagar efter, 30-dagars och 2-års överlevnadsnivåer i klonidin-gruppen var högre jämfört med placebo. Ett antal studier har visat att perioperativ infusion av mevaserol hos patienter med kranskärlssjukdom inte bara minskar förekomsten av hjärtinfarkt utan minskar också antalet komplikationer och förbättrar resultatet under den postoperativa perioden. Infusion av dexmedetomidin under operation hjälper till att undvika episoder med takykardi och högt blodtryck, men det ökar vanligtvis infusionsvolymen och antalet vasopressorer (Fleisher, 2009). På grund av tvetydigheten hos alfa2-agonister verkar man att de inte bör användas (eller användas med försiktighet) hos djur med allvarliga systemiska sjukdomar. Det är möjligt att med tillkomsten av nya vetenskapliga data kommer denna ståndpunkt att revideras..

BIBLIOGRAFI

1. Adams H.R. Veterinärfarmakologi och terapi. 8: e upplagan. Blackwell Publishing Professional, s.313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonala effekter av en intravenös infusion av guaifenesin, ketamin och xylazin hos hundar. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9 september 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Effekter av epidural administrering av dexmedetomidin på den minsta alveolära koncentrationen av isofluran hos hundar. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. De hemodynamiska effekterna av medetomidin-infusioner med kontinuerlig hastighet hos hunden. Vet Anaest Analg, Vol 37, utgåva 3, s. 197–206, maj 2010

5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2: a upplagan. Elsevier Health Sciences, s. 240-243, 2009

6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. De lugnande effekterna av lågdos medetomidin och butorfanol ensamt och i kombination intravenöst hos hundar. Vet Anaest Analg, Vol 37, utgåva 1, s. 1–6, januari 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Utvärdering av klinisk effekt och säkerhet för dexmedetomidin eller medetomidin hos katter och deras reversering med atipamezol. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214-223, 2006

8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskulära effekter efter epidural injektion av xylazin i isofluran-bedövade hundar. Vet Surg. 24 (3): 283-9, maj-juni 1995

9. Hammond R.A., G.C.W. England. Effekten av medetomidin-premedicinering på propofolinduktion och infusionsanestesi hos hunden. Vet Anaest Analg, Vol 21, utgåva 1, s. 24-28, juli 1994

10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xylazin och xylazin-ketamin hos hundar. Am J Vet Res, Vol 47, No. 3, mars 1986

11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Effekterna av L-659 066, en perifer a2-adrenoceptorantagonist, på dexmedetomidininducerad sedering och bradykardi hos hundar. Vet Anaest Analg, Vol 35, 409-413, 2008

12. Kästner S.B.R. A2-agonister hos får: en recension. Vet Anaest Analg, Vol 33, 79–96, 2006

13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Kliniska effekter och farmakokinetik av medetoidin och dess enantiomerer hos hundar. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000

14. Lammintausta R. De alfa-2 adrenerga läkemedlen vid veterinärbedövning. Vet Anaest Analg, Vol 18, Issue Supplement s1, s. 3–8, augusti 1991

15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Kardiopulmonal utvärdering av användningen av medetomidinhydroklorid hos katter. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001

16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Dopplerekokardiografiska effekter av medetomidin på dynamisk obstruktion av vänster ventrikulära utflöde hos katter. J Am Vet Med Assoc. 1; 221 (9): 1276-81, nov 2002

17. Lemke K.A. Perioperativ användning av selektiva alfa-2-agonister och antagonister i små djur. Can Vet J. 45 (6): 475-480, juni 2004

18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Dexmedetomidin-infusion med konstant hastighet under 24 timmar under och efter propofol- eller isoflurananestesi hos hundar. Vet Anaest Analg, Vol 35, 141-153, 2008

19. Mizobe T., Maze M. a2-Adrenoceptor-agonister och anestesi. International Anesthesiology Clinics: - Vol 33 - Issue 1 - ppg 81-102, Winter 1995

20. Moens Y., Fargetton X. En jämförande studie av medetomidin / ketamin och xylazin / ketaminbedövning hos hundar. Vet Rec, 127 (8 december), 567-571, 1990

21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D., et al. Postoperativ smärtlindring hos hundar som får epidural morfin plus medetomidin. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003

22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Förändringar i den minsta alveolära koncentrationen av isofluran och några kardiopulmonala mätningar under tre kontinuerliga infusionshastigheter av dexmedetomidin hos hundar. Vet Anaest Analg, Vol 33, utgåva 2, sidorna 97–103, mars 2006

23. Pascoe P.J. Användning av opioider och alha-2-agonister hos geriatriska patienter. Förfarandet med AVA Spring Meeting, mars 2009, Helsingfors

24. Pypendop B.H. och Verstegen J.P.. Hemodynamiska effekter av medetomidin hos hunden: en dostitreringsstudie. Veterinärkirurgi, 27, 612-622, 1998

25. Rektor E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Utvärdering av den antinociceptiva effekten av xylazin efter epidural administrering hos hundar under generell anestesi med isofluran. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, jan 1997

26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Spinal och systemisk verkan av alfa 2-receptoragonisten dexmedetomidin hos hundar. Antinociception och koldioxidrespons. Anestesiologi. 80 (5): 1057-72, maj 1994

27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Jämförelse av den kliniska användbarheten av kombinationer medetomidin / ketamin och xylazin / ketamin för ovariektomi hos katter. Vet Rec 127, 424-426, 1990

28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Postoperativ smärtstillande och kardiopulmonal effekt hos hundar av oxymorfon administrerat epiduralt och intramuskulärt, och medetomidin administrerat epiduralt: en jämförande klinisk studie. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996

29. Virtanen R. Farmakologiska profiler av medetomidin och dess antagonist, atipamezol. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989

Sommarlik:

Det allmänna kännetecknet för alfa2-adrenerga läkemedel som används vid veterinärbedövning

Alpha2-adrenerga agonister, såsom xylazin, medetomidin och andra används ofta i veterinärbedövning på grund av deras ångestdämpande, lugnande och antinociceptiva egenskaper. De används ensamma som lugnande / smärtstillande medel, i kombination med andra bedövningsmedel eller administreras som infusioner med konstant hastighet. Även om användning av alfa2-agonister verkar vara mycket fördelaktigt, har de negativa dosberoende kardiovaskulära effekter, som inkluderar ökad systemisk kärlresistens, bradykardi, minskad hjärtautput, hyper- och hypotention. Å andra sidan utnyttjas den mest selektiva alfa2-adrenoagonisten, dexmedetomidin, hos mänskliga patienter för sedering på intensivvården och perioperativt med sällsynta biverkningar. Dexmedetomidin är tillgängligt för små djur nu, men det finns fortfarande många frågor angående säker administrering av alfa2-agonister i veterinärmedicin. I denna översikt försöker vi sammanfatta den gamla kunskapen och resultaten av de senaste studierna av alhpa2-agonister för att optimera utnyttjandet av dessa läkemedel..